药物领域新锐单抗的前世今生

[ 亿欧导读 ] 全球销量前十的药物里，有5个单克隆抗体，并且这种趋势还在上升，在未来单克隆抗体的市场份额会继续增加。【编者按】纵观从单抗产生至今的44个年头，单克隆抗体大致经历了鼠源单克隆抗体、人-鼠嵌合抗体、人源化抗体、全人源抗体。鼠源性单克隆抗体由于有副反应，代谢快的缺点，现在已经基本退出市场。取而代之的是人源化及全人源单克隆抗体，因其具有副反应小，在体内停留时间长，有利于治疗的优势，近年来相继开发的单克隆抗体基本都是全人源单抗。

单抗指机体的免疫系统在抗原刺激下，由B淋巴细胞分化成的浆细胞所产生的、可与相应抗原发生特异性结合反应的免疫球蛋白。1964年，世界卫生组织举行专门会议，将具有抗体活性以及与抗体相关的球蛋白统称为免疫球蛋白(Ig)，如骨髓瘤蛋白，巨球蛋白血症、冷球蛋白血症等患者血清中存在的异常免疫球蛋白以及正常人天然存在的免疫球蛋白亚单位等。因而免疫球蛋白是结构化学的概念，而抗体是生物学功能的概念。换言之，只要是抗体就一定是免疫球蛋白，但并非所有免疫球蛋白都是抗体。

一般来说，一个抗原有多个决定簇，抗原分子量愈大，决定簇数量愈多。一种抗原决定簇产生一种抗体。机体内约有1亿种不同的B淋巴细胞，每个独立的B淋巴细胞只能接受一种抗原的刺激从而形成分泌一种抗体的能力，所以自身产生的血清抗体，实际上都是许多抗体组成的混合抗体。称为多克隆抗体。这种多克隆抗体存在特异性差、效价低、数量有限、动物间个体差异大，难以重复制备等固有缺陷，使用时难尽人意。

1975年，英国科学家凯撤·米尔斯坦和乔治·克勒，把产生抗体的B淋巴细胞与多发性骨髓瘤细胞进行融合，形成杂交瘤细胞。这种细胞兼有两个亲代细胞的特征，既有骨髓瘤细胞无限生长的能力，又有B淋巴细胞产生抗体的功能。因此，这种杂交瘤细胞就能在细胞培养中产生大量单一类型的高纯度抗体。这种抗体叫“单克隆抗体”。单抗在特异性、效价、制备等各方面均明显优于多抗。两位科学家也因杂交瘤技术这一杰出贡献荣获1984年诺贝尔医学和生理学奖。

单克隆抗体的发展历程

纵观从单抗产生至今的44个年头，单克隆抗体大致经历了鼠源单克隆抗体、人-鼠嵌合抗体、人源化抗体、全人源抗体。鼠源性单克隆抗体由于有副反应，代谢快的缺点，现在已经基本退出市场。取而代之的是人源化及全人源单克隆抗体，因其具有副反应小，在体内停留时间长，有利于治疗的优势，近年来相继开发的单克隆抗体基本都是全人源单抗。

单抗对比于化药的优势

1.单抗有的放矢，化药大海捞针

世界上最大的制药巨头辉瑞公司全球CEO马金龙对化学药物的研发体会深刻，他认为：新的化学药物研发是全世界最冒险的投资，其风险甚至高过宇宙探索。每10000个化合物中平均只有1个可以用来开发药物，而每1个药物只有30%的能收回成本。一个新药物从研发到上市大概需要8年以及10亿美元以上的投入。而单抗研发是先确定某种疾病的病变细胞与正常细胞相比有哪些特异性的抗原决定簇，然后再研发与特异性的抗原决定簇结合的单抗，目标十分明确。

2.单抗的专利保护弱，化药专利保护强

只要针对同一抗原决定簇，单抗就会具有相似的疗效。但针对同一个抗原决定簇，单抗的结构可以有成百上千种选择。因此治疗性抗体很难用专利保护。如果能使一两个氨基酸产生突变，从而获得抗体亲和力比原来更高的抗体，就可视为完全创新的产品。例如：同样是抗CD20嵌合抗体，美国专利局就批准了两个专利——XOMA公司的专利(美国专利5500362)和IDEC公司的专利(美国专利6399061B1)。这两个专利轻重链的CDR1和CDR2完全相同，骨架区几乎完全一样，只是在CDR3区有一两个氨基酸的区别。但是，这两个专利互不侵权。因此知识产权问题几乎不会对治疗性抗体构成障碍。完全可以在不侵犯他人结构专利的情况下，开发出不同的单克隆抗体。而化药的活性成分单一，分子结构固定，故一个活性成分对应一种物质，当然对应一个专利。

3.单抗的研发具有持续性

化学药物常常在一个标志性的药物出现后，在化学结构式上改变不同的基团，可以有同类药物出现。但单抗的研发比化学药物改变基团要容易的多。

单抗药物的应用领域

1.肿瘤治疗药物

据药智数据显示，目前全球已上市的用于治疗肿瘤的单克隆抗体有17个，中国上市的有2个。与其他类型药物相比，从疗效上讲单抗类靶向药物的确存在临床优势：1、它能根据基因突变特征，也就是肿瘤细胞与正常细胞内部物质的分子结构变化或是正常蛋白质与被破坏蛋白质之间的差异来区分这两类细胞及蛋白质，并选择性地攻击抑制肿瘤细胞生长，从而令整个肿瘤治疗过程变得更有效率并降低了药物毒性。细胞毒性类药物不分青红皂白地攻击所有细胞与单抗药物形成了鲜明的对比，由于细胞毒性类也攻击正常细胞，因此治疗过程中较大的副作用给病人留下了不良印象。2、单抗药物能不同程度延长肿瘤患者生存时间，这对肿瘤治疗来讲具有十分重要的意义。

2.自身免疫性疾病

我国目前研发出来的针对自身免疫性疾病的主要是治疗类风湿关节炎的单抗，我们简要介绍类风湿关节炎的药物。类风湿性关节炎(RA)是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，属于自身免疫炎性疾病。目前国内上市的仅瑟库吉努单抗和阿达木单抗。

全球销售情况

据新康界数据显示，2018年全年销售额第一的毫无疑问属于“药王”修美乐，事实上，2012年开始，修美乐就登上了全球药物销售排行榜榜首，并且至今仍牢牢占据这一位置。在国内，这种药通用名为阿达木单抗注射液，每一支的价格在7600元以上。表中可以看出，全球销量前十的药物里，有5个单克隆抗体，并且这种趋势还在上升，在未来单克隆抗体的市场份额会继续增加