苦等20年，他的推测才被证实：肥胖不只是“馋”出来的！

▎药明康德内容团队编辑

随着生活条件改善，全球肥胖和超重人数每年都在增加，尽管科学界仍然对肥胖是一种疾病还是一种身体状况存在争论，但许多研究者已经知道肥胖会由生理、遗传和饮食习惯等多种因素导致。这种认知在数十年前仍然是不可想象的，当时的主流思想认为，肥胖一定属于行为问题，是自控力不够造成的。

但有一个人站出来明确反对了这种说法，他的实验暗示存在一种控制肥胖的神秘分子，它控制体重的过程与个人行为无关。道格拉斯·科尔曼（Douglas Coleman）将这种结论展示在了世人面前，也让后面的研究者和我们重新认识了肥胖。

作为从英国到加拿大的新定居者，科尔曼的父母早年只能找到一份制作家具的工作，但随着大萧条的到来，这份简单的工作也保不住了。彼时还小的科尔曼经常看见父母从野外拿着狩猎到的兔子、松鼠回来，又或者在后院种点粮食来充饥。

他们依靠这种原始的方式度过了最难的日子，随着日子好转，科尔曼的父亲开了一家修理收音机和冰箱的小店。尽管他的父母都没有上过高中，但他们全力支持了科尔曼的学业，他的父亲认为科尔曼不应该像他一样只能修修小家电过日子。

▲道格拉斯·科尔曼（Douglas Coleman）(图片来源：Françoise Gervais/Jackson Laboratory）

科尔曼也不负所望考上了位于汉密尔顿的麦克马斯特大学，在那里他学习了化学专业，还与同为化学系的同学贝弗利·贝纳利克（Beverly Benallick）相识，并携手走过了50多年的婚姻生活。大学并没有成为科尔曼学术生涯的终点，而是一个新的起点，他接着从威斯康星大学拿到了博士学位，然后转头就扎进了生物医学研究机构——杰克逊实验室（Jackson Laboratory）。

他原本只打算在这待上一两年，锻炼锻炼自己的遗传学和免疫学技能，结果最后却将自己的一生都奉献给了这里。

控制食欲的神秘分子

在当时，随着科学界对代谢领域的研究不断投入，一些研究者甚至开始尝试设计出平衡能量摄入和消耗的方案。实际上，大多数人可能并不需要这种方案就能实现能量的“收支平衡“，正常情况下，即使一个人每年摄入约有100万卡路里的热量，体重还是基本能维持在一定的范围内。

到了上世纪50年代，科学界已经涌现出一种观点，即体内一种反应脂肪储存量的分子，可以作用于下丘脑，同时抑制食欲。剑桥大学的罗曼·赫维（Romaine Hervey）也在此基础上发现，破坏小鼠的下丘脑，就会让它们不受控制地进食。

随后罗曼还开展了一项开创性的实验，他将患有下丘脑损伤且会不受控制进食的小鼠，与另外一只健康小鼠的循环系统缝合到了一起。在共享循环系统和其中各类分子的条件下，健康小鼠也停止了进食。他认为，过度饮食小鼠体内产生的某些化学信号会作用于健康小鼠的下丘脑，抑制健康小鼠的进食欲望。

但科学界还需要更多证据证明这一点真实存在。

一场巧妙的实验

在1965年，杰克逊实验室的其他同事发现了一种特殊的db基因缺陷小鼠，它们会产生类似糖尿病的代谢紊乱，同时还伴随肥胖的症状。科尔曼的同事对这两只小鼠并不感兴趣，因为小鼠产生的症状与其研究的方向并不一致。

▲上世纪60年代，科尔曼在实验室（图片来源：参考资料[3]）

但科尔曼看到了其中的价值，他认为这是用于研究肥胖的绝佳模型，“也许健康小鼠体内的某个分子可以抑制‘糖尿病’小鼠（db突变体）中的症状，”科尔曼思索道，“又或者‘糖尿病’小鼠的某个分子会让健康小鼠出现糖尿病样的综合征。”

为了验证自己的猜测，他借鉴了罗曼当初的实验，将“糖尿病”小鼠与健康小鼠的循环系统缝合到了一起。但结果却出乎意料，与科尔曼开始设想的情况都不一样，缝合后的健康小鼠不仅不会疯狂进食，反而最后活活饿死了。

该结果指向了一种可能性，“糖尿病”小鼠可以释放过多抑制食欲的分子，但是自己却无法做出反应。在与健康小鼠循环系统缝合后，这些分子抑制了健康小鼠的食欲，导致它们饿死。科尔曼于1969年报道了这一突破性的结果。

▲通过缝合不同小鼠的循环系统，科尔曼发现了抑制食欲的潜在机制（图片来源：参考资料[3]）

随后，杰克逊实验室又偶然构建出了另一只肥胖小鼠。不同于db突变体，这只肥胖小鼠存在ob基因的缺陷。但由于这批小鼠的品系与db突变体不同，强行缝合循环系统会造成严重的免疫排斥，科尔曼又花费了数年才构建出了相同品系的两种突变小鼠。

这次，科尔曼有了更多配对的选择。他将“糖尿病”小鼠与ob突变体缝合后发现，“糖尿病”小鼠没有任何变化，但原本超级胖的ob突变体却停止进食，最后饿死；而将健康小鼠与ob突变体缝合后，野生型小鼠生活不受影响，ob突变体的体重逐渐减轻。

科尔曼将数年的结果综合到一起后，他确信找到了一种前所未有的食欲调控机制和逻辑，即正常小鼠会产生抑制食欲的分子，但会维持一定水平，阻止暴饮暴食或者厌食；“糖尿病”小鼠会产生过多的这种分子，但缺乏受体来响应；而ob突变体则不会产生这种分子，但能够对外源的抑制食欲分子做出反应。

基于这些发现，科尔曼发表了一种与当时主流相悖的结论：肥胖不只是与意志力有关，还涉及到了遗传因素。“当我发表这些发现时，肥胖等于行为问题已经是长久以来的思维了，”科尔曼回忆道，那时只有几个同事会理解和接受自己的观点。局限于当时的技术，他还无法鉴定出db和ob基因序列以及它们的蛋白质产物，因此他时不时就要受到一些人的质疑。

抑制食欲分子显露真身

一直等到1994年，洛克菲勒大学的杰弗里·弗里德曼（Jeffrey Friedman）终于分离出ob基因，并对它进行了测序。杰弗里发现在正常动物体内，只有脂肪组织显现出ob基因的活性，这足以说明脂肪组织不仅是参与了能量储存过程。

杰弗里和同事在后续的实验中，构建出了ob蛋白，并且他们发现与科尔曼的推测一致，“糖尿病”小鼠会过量产生ob蛋白，肥胖小鼠在减肥之后就会减少分泌ob蛋白。通过直接将ob蛋白注射到小鼠大脑中，可以直接控制它们的食欲，帮助小鼠减重。

这种可以直接让个体变瘦的明显作用，让ob蛋白有了一个全新的名字：“瘦素”（leptin）。这个单词来源于希腊语中的“leptos”，代表着瘦的意思。后续的实验也揭示出，db基因参与了瘦素受体的构成，这也是“糖尿病”小鼠完全不响应瘦素的原因。

科尔曼和杰弗里的接力研究，解开了一个长达数十年的肥胖谜题，同时也会促进了后续更广泛的瘦素研究，更重要的是，他们结束了肥胖只是意志力不强的错误认知。两人因对瘦素发现的贡献，获得了2010年的拉斯克基础医学研究奖。

▲科尔曼和杰弗里因对瘦素的发现而获得2010年拉斯克奖（图片来源：拉斯克奖官网）

科尔曼于2014年去世后，杰弗里在《自然》官网上刊登了一篇对科尔曼的缅怀文章，文章中描述了一位“孤独”科学家的日常，科尔曼每天几乎会准时早上7点上班，下午5点半就回家。他最开心的是独自工作，实验室最多只有两名技术人员协助。

随着时间流逝，他感觉这种独立研究的风格已经跟不上科学界节奏时，科尔曼选择了提前退休。他还是更想做一些没有太多人参与的事情，比如和相识50年的妻子一起环游世界，或者回到缅因州的老家长住，在那里他们一起参与了当地的环境保护工作，继续为周围事物做出自己的贡献。

参考资料:

[1] Leptin, a hormone that regulates appetite and body weight. Retrieved November 20, 2023 from https://laskerfoundation.org/winners/leptin-a-hormone-that-regulates-appetite-and-body-weight/

[2] Neill US. Leaping for leptin: the 2010 Albert Lasker Basic Medical Research Award goes to Douglas Coleman and Jeffrey M. Friedman. J Clin Invest. 2010 Oct 1;120(10):3413–8. doi: 10.1172/JCI45094.

[3] Friedman, J. Douglas Coleman (1931–2014). Nature 509, 5 (2014). https://doi.org/10.1038/5095a