上海医疗团队端粒研究新成果：为抗心脏衰老提供靶向治疗新依据

端粒缩短被认为是衰老的标志。近日，上海交通大学医学院附属第九人民医院/上海精准医学研究院张家毓团队、卞迁团队和第四军医大学马恒团队合作在《核酸研究》（Nucleic Acids Research）上发表研究论文，揭示了非分裂端粒缩短诱发心肌细胞衰老的分子机制，确定了短端粒驱动心肌加速衰老的关键因素FOXC1，为抗心脏衰老提供了新靶向治疗的理论依据。

端粒是位于线状染色体末端的一小段DNA蛋白质复合体，其功能是保持基因组的完整性和稳定性。正常情况下，端粒会随着每一次细胞分裂逐渐变短，一旦过短，就会引发持续的DNA损伤反应，诱导细胞衰老，最终导致细胞停止分裂。

研究发现，除细胞分裂造成端粒缩短，短端粒与心血管疾病也存在相关，但端粒是否直接或间接参与疾病进展、短缩的端粒如何独立于基因突变驱动心功能障碍等问题仍未明确。

研究团队通过对比正常人群和心力衰竭人群心肌端粒长度，发现心衰患者端粒长度较正常人群缩短，但短端粒如何影响心力衰竭过程仍有待阐明。

团队通过实验发现，相比健康组，短端粒心肌细胞中衰老相关标志物p21和p16蛋白显著上调，细胞出现肥大以及SA-β-Gal细胞衰老标志物增加。通过评估单个、单层及3D培养微组织心肌细胞的收缩以及线粒体呼吸情况后发现，与正常心肌细胞相比，短端粒心肌细胞所表现的收缩力更大，跳动频率更高，线粒体呼吸能力更低。这些揭示了在没有任何突变及应激下，心肌细胞端粒短缩，可诱发心肌功能障碍并进入衰老状态。

此外，研究团队通过对心衰患者的组织芯片进行端粒TelCQ-FISH和免疫组织化学染色，发现转录因子FOXC1在短端粒心肌细胞中显著上调。在衰老心肌细胞中下调FOXC1则能有效改善心肌功能。研究揭示了FOXC1的上调对心肌细胞衰老、线粒体功能降低和收缩功能障碍具有驱动作用，为治疗心肌衰老提供了潜在新方向。

该研究获国家自然科学基金、上海浦江人才计划等项目资助，由上海交通大学医学院附属第九人民医院/上海精准医学研究院张家毓团队、卞迁团队和第四军医大学马恒团队合作完成。上海交通大学医学院附属第九人民医院/上海精准医学研究院李宾、熊蔚瑶、左武、石元元为共同第一作者，张家毓、卞迁和马恒为共同通讯作者。

作者：唐闻佳 鲍晓璐

文：唐闻佳 鲍晓璐图：受访方供图编辑：唐闻佳责任编辑：樊丽萍